認知症に関連する遺伝子変異とエピゲノム変化の解明

はじめに

認知症は、高齢化が進む現代社会において深刻な医療・福祉課題であり、その発症メカニズムの解明は世界的に重要な研究テーマとなっている。認知症の中でもアルツハイマー型認知症（AD）は最も頻度が高く、続いてレビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、血管性認知症などが知られている。これらの疾患には多因子的な病因が関与しており、遺伝的要因および環境因子の相互作用が複雑に影響を及ぼしていると考えられている。

近年、次世代シーケンシング（NGS）技術やエピゲノム解析の進展により、認知症のリスクに関連する遺伝子変異およびエピジェネティックな変化が明らかになりつつある。本稿では、認知症に関連する代表的な遺伝子変異とエピゲノム変化を概観し、今後の診断・治療への応用可能性について考察する。

1. 認知症と遺伝的要因

1.1 家族性認知症と単一遺伝子変異

家族性アルツハイマー病（familial Alzheimer’s disease, FAD）は、通常早発性（65歳未満）で発症し、常染色体優性遺伝を示す。主な原因遺伝子として以下が知られている。

APP（Amyloid precursor protein）：21番染色体上に位置し、βアミロイド（Aβ）の前駆体タンパク質をコードする。変異によりAβ42の産生が亢進し、神経毒性の強いアミロイド斑形成を促進する。
PSEN1（Presenilin 1）およびPSEN2（Presenilin 2）：それぞれ14番および1番染色体に位置し、γセクレターゼ複合体の構成因子である。変異によりAPPの切断が異常となり、Aβ42の産生が増加する。

1.2 遅発性認知症とリスク遺伝子

一方で、一般的な遅発性アルツハイマー病（Late-onset Alzheimer’s disease, LOAD）は多因子性疾患であり、多数のリスク遺伝子が報告されている。その中でも最も重要とされるのが以下の遺伝子である。

APOE（Apolipoprotein E）：特にε4アレルの保有が発症リスクを2〜12倍程度増加させることが知られており、発症年齢の早期化にも関与する。
TREM2（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2）：ミクログリアの活性化やアミロイドクリアランスに関与。特定の変異（例：R47H）はAPOEε4に次ぐ高リスク因子である。
CLU、PICALM、BIN1、CR1 など：これらはGWAS（ゲノムワイド関連解析）により同定されたリスク遺伝子であり、アミロイドβ代謝、脂質代謝、免疫応答、細胞内輸送など多様な経路に関与している。

2. エピゲノム変化と認知症

2.1 エピゲノムとは何か

エピゲノムとは、DNAの塩基配列を変えることなく遺伝子発現を制御する可逆的な修飾の総称である。主に以下のようなメカニズムが含まれる。

DNAメチル化：主にプロモーター領域のCpGアイランドにおけるメチル化は遺伝子の発現抑制に関与する。
ヒストン修飾：アセチル化、メチル化、リン酸化などによってクロマチン構造が変化し、転写活性が制御される。
ノンコーディングRNA（特にmiRNAやlncRNA）：mRNAの安定性や翻訳効率を制御し、遺伝子発現に影響を与える。

2.2 アルツハイマー病におけるエピゲノム変化

複数の研究により、AD患者の脳組織ではエピゲノムの広範な異常が認められている。

2.2.1 DNAメチル化の変化

ANK1（Ankyrin 1）：複数のAD脳において高メチル化が報告され、疾患の進行と相関があるとされる。
SORL1：アミロイド前駆体タンパク質のリサイクルに関与し、そのプロモーター領域のメチル化がADで亢進している可能性がある。

2.2.2 ヒストン修飾の変化

ヒストンH3のアセチル化レベルがAD脳で低下しているとの報告があり、これは神経可塑性および記憶形成障害に関係している可能性がある。また、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の活性亢進がAD病態に関与していると考えられている。

2.2.3 miRNAの変化

miR-29、miR-34、miR-132などはAD関連遺伝子（BACE1、Tauなど）の発現調節に関与し、患者脳組織や血漿中で発現変動が報告されている。

3. 遺伝子変異とエピゲノムの相互作用

認知症の病態には、遺伝子変異とエピジェネティクスが独立に作用するのみならず、両者の相互作用による複合的影響も指摘されている。たとえばAPOEε4キャリアでは、特定のエピジェネティック修飾がより顕著に観察される例があり、遺伝的背景がエピゲノムの可塑性や脆弱性を規定している可能性がある。

また、エピジェネティックな修飾は、環境因子（食事、ストレス、運動、毒素など）によっても容易に影響を受けることから、「環境—遺伝子—エピゲノム」の三者連関が重要であることが強調されている。

4. 診断・治療への応用可能性

4.1 バイオマーカーとしての応用

血液や脳脊髄液（CSF）中におけるエピジェネティックな変化（例：miRNA、メチル化パターン）は、非侵襲的なバイオマーカーとして認知症の早期診断や予後予測に応用できる可能性がある。特に、血中miRNAは安定性が高く、実用化に向けた研究が進んでいる。

4.2 エピゲノムを標的とした治療

HDAC阻害薬やDNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬など、エピジェネティック修飾酵素を標的とした薬剤は神経保護作用を有する可能性があり、現在いくつかの候補薬が臨床試験段階にある。また、miRNAを利用したRNA治療も新たな治療アプローチとして注目されている。

おわりに

認知症の病因は極めて複雑であり、単一の因子ではその全貌を説明することは困難である。しかしながら、近年のゲノム科学およびエピゲノム解析技術の進展により、認知症発症の遺伝的・分子的背景が急速に解明されつつある。

今後は、これらの知見を統合し、個別化医療や予防医学へと応用することが期待されている。また、遺伝子変異やエピゲノム変化のネットワーク的理解を進めることで、より有効な治療標的の同定や創薬への展開が可能になると考えられる。

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