アルツハイマー病におけるアミロイドβの異常凝集メカニズム

アルツハイマー病（AD）は、高齢化社会で最も注目される神経変性疾患の一つです。その特徴的な病理学的所見として「アミロイドβ（Aβ）ペプチドの異常凝集」が挙げられます。

この記事では、アルツハイマー病発症の鍵を握るアミロイドβの異常凝集メカニズムについて、最新の研究知見を交えながらわかりやすく解説します。

アミロイドβとは何か？

アミロイドβは、脳内で生まれるペプチド（小さなタンパク質断片）です。アミロイド前駆体タンパク質（APP）という大きなタンパク質が、酵素によって切断されて生成されます。特に、Aβ40とAβ42という2種類の長さの異なるペプチドが存在し、特にAβ42が凝集しやすい性質を持っています。

通常、アミロイドβは脳内で分解や排除が適切に行われ、健康な状態では蓄積しません。しかし、何らかの原因でこの平衡が崩れると、アミロイドβが過剰に蓄積し、異常に凝集して「アミロイド斑」と呼ばれる沈着物を形成します。

アミロイドβの異常凝集プロセス

1. モノマー状態からオリゴマーへ

最初に、単一のアミロイドβペプチド（モノマー）が不安定になり、数個が結合して小さな集合体（オリゴマー）を形成します。このオリゴマーは非常に毒性が強く、神経細胞の機能障害や死を引き起こす主要な原因とされています。

2. オリゴマーからフィブリル形成へ

オリゴマーがさらに結合し、繊維状の構造体（フィブリル）を形成します。フィブリルは安定したβシート構造を持ち、徐々に大きなアミロイド斑を形成していきます。これが脳内に蓄積すると、神経細胞のシナプスや細胞体にダメージを与え、記憶障害などの症状を引き起こします。

3. アミロイド斑の形成と炎症反応

アミロイドβフィブリルが神経細胞外に蓄積すると、ミクログリアやアストロサイトといった脳の免疫細胞が反応して炎症を引き起こします。この慢性的な炎症は、さらに神経細胞の障害を悪化させ、アルツハイマー病の進行を促進します。

なぜアミロイドβは異常凝集するのか？

アミロイドβの異常凝集は、複数の要因が複雑に絡み合って起こります。

遺伝的要因

家族性アルツハイマー病では、APP遺伝子やプレセニリン遺伝子（PSEN1、PSEN2）の変異がアミロイドβの産生や分解に影響し、凝集を促進するとされています。

加齢による代謝異常

加齢に伴い、アミロイドβの分解や排除機能が低下します。脳内のリソソーム機能や血液脳関門の透過性の変化も影響し、アミロイドβの蓄積が進みやすくなります。

アミロイドβペプチドの構造異常

アミロイドβペプチドの一次構造や二次構造の変化も凝集の要因です。特にAβ42のような長いペプチドは疎水性が高く、凝集しやすい特性があります。

脳内環境の変化

酸化ストレス、金属イオンの過剰存在（銅、鉄、亜鉛など）、pHの変動などもアミロイドβの凝集を促す要因として知られています。

アミロイドβ凝集をターゲットにした治療戦略

アルツハイマー病治療の開発では、アミロイドβの異常凝集を阻止または解消することが重要視されています。

βセクレターゼ阻害剤やγセクレターゼ阻害剤
APPからアミロイドβを生成する酵素を阻害し、Aβの産生を減らす薬剤の開発が進んでいます。
アミロイドβワクチンや抗体療法
アミロイドβに対する免疫療法により、凝集体を免疫系が認識し除去するアプローチです。いくつかの抗体薬は臨床試験で効果を示しつつあります。
凝集阻害ペプチドや小分子化合物
アミロイドβの凝集を直接阻害する分子も研究されています。これらは凝集前段階のモノマーやオリゴマーに作用します。

まとめ

アルツハイマー病におけるアミロイドβの異常凝集は、病気の発症と進行に深く関わる重要な病態メカニズムです。アミロイドβのモノマーからオリゴマー、フィブリル、そしてアミロイド斑へと進行する過程で、神経細胞の機能障害や炎症が引き起こされます。遺伝的要因や加齢、脳内環境の変化など多様な要因が凝集を促進し、近年の研究によりその詳細なプロセスも明らかになってきました。

今後もアミロイドβ凝集を標的とした治療法の開発が進むことで、アルツハイマー病の予防や進行抑制が期待されます。最新の研究成果を理解することは、疾患の理解を深めるだけでなく、適切な治療法選択にも役立つでしょう。

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